名家讲坛正确认识尿铜在肝豆诊疗中的价值 [复制链接]

王共强主任医师硕士生导师

成人体内含铜约-mg，广泛分布于各器官内，其中以肝脏含量最高，约占体内总量的20%，其次为脑和肾脏。血浆铜95%与α2球蛋白结合，呈蓝色，故称血浆铜蓝蛋白。每一分子的血浆铜蓝蛋白与8个铜原子结合，结合比较牢固。血浆铜蓝蛋白含铜量约占全身含铜量的3%。血浆中其他的铜与血浆白蛋白呈疏松结合，只有少数呈游离状态。体内铜主要作为多种酶，如超氧化物歧化酶、细胞色素氧化酶等的辅因子而发挥作用。成人每日从食物摄入铜约2-2.5mg，约近一半被吸收，用于维持体内铜丢失。体内铜的主要排泄途径是胆管，尿中排量很少。

肝豆状核变性是罕见的常染色体隐性遗传铜代谢病。临床上以肝病、神经症状为特征。它是由于编码P型铜转运ATP酶的基因变异所致，该病患者肝内沉积过多的铜，铜蓝蛋白合成不足，胆汁内铜排泄明显减少。正常人每天从食物中摄取的铜是4mg，其中2mg被吸收并通过胆汁排泄，因此铜的吸收和排泄处于平衡。而肝豆状核变性患者仅有0.2~0.4mg的铜通过胆汁排泄，1mg通过尿排泄，所以引起铜在体内蓄积。

铜的吸收部位主要是胃和小肠上部。铜在肠中被吸收后进人血液中，80%的结合成血浆铜蓝蛋白。几乎所有肝豆状核变性患者的血清铜都会有不同程度的下降。铜蓝蛋白，血浆中一种负责铜转运的α2球蛋白减少，尿铜排泄增加。一般认为铜蓝蛋白由肝脏合成，一部分由胆道排泄，尿中含量甚微。血浆铜蓝蛋白含量在感染、胆道梗阻、创伤和肿瘤以及妇女妊娠期、口服避孕药时其含量有明显增加，而在营养不良、严重肝病及肾病综合征时亦往往下降。

肝脏是全身铜代谢的中心器官。目前，多数学者认为肝豆状核变性的发病机制是由于ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白功能障碍，使患者体内铜从胆道排泄及与铜蓝蛋白结合的过程发生障碍，铜在肝脏内蓄积，或与溶酶体缺陷及某些调节基因［如铜离子代谢结构域包涵体1(COMMD1)基因、铜伴侣蛋白(ATOX1)基因、凋亡抑制蛋白基因(XIAP)基因］异常等有关。

基础尿铜是指24h尿液中全部铜，正常人尿铜排泄在50ug/24h以下(15-30μg/24h)，24h尿铜升高可见于肝豆状核变性、肝内或肝外胆汁淤积、胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、使用青霉胺后等，可见24h尿铜升高并非肝豆状核变性所独有。肝豆状核变性患者症状期尿铜均升高，大多数超过ug/24h，在病程较长或发生急性肝功能衰竭的患者可达到ug/24h。

24h尿铜只是反映血液循环中非铜蓝蛋白结合铜的多少，不能真正反映病变组织中铜的多少。可见，不能把尿铜作为衡量临床疗效的唯一指标，因为治疗中即使24尿铜下降并不代表病变组织中铜的真正减少，需要结合临床其他因素综合考虑评估。这也可能是临床常见有相当一部分肝豆患者经过治疗后尿铜不高但一直脑症状康复不理想的原因。

尽管尿铜试验的敏感性和特异性不尽如人意，但由于其无创、简便、价廉、可重复等优点十分突出，仍是临床常用的诊断指标。24h尿铜对于肝豆状核变性的诊断、临床分型有一定提示作用，可以反映青霉胺疗效和治疗时程。基于尿铜与肝豆的相关性，将尿铜作为肝豆的诊断依据已受到肯定，但不能单独使用尿铜诊断肝豆。因为某些淤胆性肝硬化和少数肝炎活动期患者肝内或肝外胆汁淤积、胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、使用青霉胺后等也有尿铜排泄量增高。血清铜和尿铜均无单独诊断意义，需要与临床表现相结合。

肝豆状核变性铜生化诊断指标：

(1)血清铜蓝蛋白mg／L，加上24h尿铜≥或肝铜μg／g(肝干重)。但是血清铜蓝蛋白为80～mg／L需进一步复查。

(2)推荐：血清铜蓝蛋白正常不能除外肝型肝豆状核变性的诊断(III级证据)。

(3)推荐：肝豆状核变性患者24h基础尿铜≥μg(II级证据)。

(4)推荐：肝实质铜量μg／g(肝干重)对肝豆状核变性的诊断有关键作用，但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未作治疗的患者肝铜量40～50μg／g(肝干重)可排除肝豆状核变性(III级证据)。

铜蓝蛋白是血中铜元素的主要运输工具，在血中以与铜结合或非结合形式存在。正常人血清铜蓝蛋白为～mg/L。铜蓝蛋白是筛查、诊断WD最早、最常用指标。一般来说，铜蓝蛋白越低对WD诊断意义越大。但肾病综合征所致严重低蛋白血症可引起铜蓝蛋白显著降低(小于50mg/L)，半数以上其他原因所致肝衰竭、20%WD杂合子携带者铜蓝蛋白也可下降。由此可见，血清铜蓝蛋白水平并不能充分诊断或除外肝豆状核变性。

对疑诊肝豆状核变性可予青霉胺负荷试验，方法是先服青霉胺mg(体重不计，青霉素皮试阴性后采用)，12h后再服mg，当日收集24h尿量测铜，如μg对诊断肝豆状核变性病有价值。