非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一种在无大量饮酒的患者肝脏中出现过量脂肪堆积而产生的类似于酗酒造成的肝脏损伤。而非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）是NAFLD的一种形式，除了肝脏中过量的脂肪堆积外，还伴随着肝脏炎症和不同程度的肝脏损伤。尽管多数NASH患者并无明显症状，但NASH可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至是肝癌。NASH在超重或肥胖的中年人群中比较常见，通常伴随着高血脂（胆固醇和甘油三酯水平升高）和糖尿病的出现。NASH发病机制复杂，目前还没有直接有效的药物，治疗方式主要是进行生活方式的干预，包括减轻体重、改变饮食、加强运动以及避免饮酒和服用不必要的药物等[1]。因此，建立可靠的动物模型对探索NASH的发病机制及治疗手段十分重要。
Henrik等人通过构建Gubra-AmylinNASH(GAN)饮食诱导肥胖(diet-inducedobese，DIO)小鼠模型（GANDIO-NASH小鼠），在体内模拟NASH患者中的肝脏纤维化，并对该模型进行了临床转化性的评估[2]。
该研究使用含40%饱和脂肪、22%果糖和2%胆固醇的GAN饲料喂养C57Bl/6J小鼠38周以上，对代谢参数、血浆和肝脏的生物标志物进行了检测，同时，也对小鼠肝脏病理学特征和转录组特性进行了评估，并与体重正常的健康人和NASH患者进行了对比。
GANDIO-NASH小鼠和NASH患者的肝脏组织具有相似的病理学特征和量变
NASH的主要病理学改变包括脂肪变性（steatosis），肝细胞气球样变（ballooningdegeneration）、小叶炎症（inflammation）和纤维化（fibrosis）。虽然肝纤维化实际上并不参与NAFLD活动评分（NAFLDactivityscore，NAS），但纤维化程度可以用于预后评估。
肝脏组织切片显示，GANDIO-NASH小鼠与NASH患者在脂肪变性、炎症病灶和肝细胞气球样变上具有相似的形态学特征（图1）。在GANDIO-NASH小鼠肝小叶中，肝细胞脂质堆积呈分散式分布，主要表现为大泡性脂肪变性（macrovesicularsteatosis）；且炎症病灶中浸润的免疫细胞主要是巨噬细胞和淋巴细胞形态的细胞。此外，在GANDIO-NASH小鼠和NASH患者中，肝小叶3区均能观测到肝细胞气球样变，且两者窦周隙胶原纤维的分布特征也相似。轻度纤维化（F1期）的GANDIO-NASH小鼠主要表现为门静脉周围或窦周纤维化，F1期NASH患者则主要表现为窦周纤维化；而中度纤维化（F2期）的GANDIO-NASH小鼠和NASH患者都伴有门静脉/门静脉周围纤维化和窦周纤维化。
图1.GANDIO-NASH小鼠和NASH患者的肝脏组织具有相似的病理学特征。（图来源Ref.2）
肝活检病理组织学评分也表明，25只GANDIO-NASH小鼠中有22只出现肝纤维化，且几乎都呈现轻度至中度纤维化（表1）。NAFLD活动评分也显示，NASH患者和GANDIO-NASH小鼠具有相似的疾病严重程度（表2）。
表1.NASH患者和GANDIO-NASH小鼠肝活检组织病理学评分的比较。（表来源Ref.2）
表2.NASH患者和GANDIO-NASH小鼠NAFLD活性评分(NAS)的比较。（表来源Ref.2）
GANDIO-NASH小鼠和NASH患者具有重叠的肝转录组谱
主成分分析（Principal