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继发性高胆固醇血症
之肾病综合征
肾病综合征是儿童和成年人最常见的肾脏疾病之一，其中高脂血症作为肾病综合征患者临床四大症状之一，可导致动脉粥样硬化发生发展，增加心、脑血管病的发生率和病死率，且具有一定的肾毒性。然而，目前对于肾脏疾病继发的血脂代谢紊乱问题认识尚不完全。基于NaturereviewsNephrology1一篇针对肾综患者血脂异常的系统综述，今天我们一起来学习一下吧！
引用自NaturalHealthTricks
肾病综合征
1.定义
肾病综合征（NS）是表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的一组临床症候群，与肾病综合征相关的主要病理是足细胞和肾小球损伤。
2.血脂谱特点
肾病综合征中脂质代谢改变的程度与蛋白尿的程度相关。在肾病综合征中，血浆胆固醇、甘油三酯和含载脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白（包括极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白(a)）浓度均升高。高密度脂蛋白(HDL)和ApoA-I、ApoA-II载脂蛋白的含量通常正常。事实上，肾病综合征患者不仅脂蛋白总量发生显著变化，脂蛋白的组成和功能也同样发生变化，ApoA-I、ApoA-IV、ApoB、ApoC、ApoE水平以及ApoC-III与ApoC-II的比值均显著升高2。
3.心血管疾病风险
血脂异常会导致许多临床后果，尤其是肾病综合征患者。血脂异常可加速动脉粥样硬化进程，并增加心梗或脑血管事件的风险。此外，肾病综合征中的血脂异常与血栓形成风险增加相关。动脉粥样硬化通常伴有血小板高反应性，血栓形成风险增加，而血脂异常往往会进一步增加血栓形成的风险3。不仅如此，肾病综合征患者血脂异常也明显与肾毒性风险增加相关，加重肾病进展4。
4.机制
肾病综合征引起胆固醇升高的原因比较复杂，这主要是由于清除率受损，并且在一定程度上增加了生物合成5。
（1）胆固醇合成增加
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶是胆固醇合成的限速酶，在诱导肾病综合征的大鼠模型中，发现HMG-CoA还原酶的活性以及表达稳步增加，当大鼠模型逐渐进展为高胆固醇血症的时候HMG-CoA还原酶的活性恢复到基线水平，在肾病性高胆固醇血症形成过程中，胆固醇合成的增加起了一定作用6。
（2）PCSK9增加
既往几项研究显示肾综患者LDL的清除与分解受损，并且在活动性的肾病综合征患者血浆中检测到PCSK9含量增加，在疾病缓解后恢复到正常水平7。一项动物实验深入研究发现PCSK9可以调节血浆胆固醇的肾-肝轴的存在，将足细胞损伤与高胆固醇血症联系起来8。
（3）HDL逆向转运胆固醇受损
卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT)可以将HDL从靶细胞中提取的游离的胆固醇进行酯化，从而促进新生的HDL转化为富含胆固醇酯的成熟HDL，对于HDL的功能起着很大作用。在动物模型中，肾病动物血浆中LCAT的浓度以及活性降低，研究显示LCAT的缺乏与其在尿液中损失有关9。而CETP介导胆固醇酯从HDL向IDL与LDL的转运。肾病综合征患者血清CETP升高10，会加剧LCAT缺乏导致的不成熟HDL增加，从而导致HDL功能受损。
（4）乙酰辅酶A乙酰转移酶2
乙酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶2(ACAT-2)是细胞内唯一催化游离胆固醇和长链脂肪酸合成胆固醇酯的酶，ACAT-2能够催化细胞内游离胆固醇转化为胆固醇酯，肾病综合症患者ACAT-2表达和活性的上调会导致胆固醇的酯化增强以及细胞内游离胆固醇水平降低11，对胆固醇循环与释放起重要作用。
5.治疗
目前几乎没有证据指导肾病综合征患者血脂异常的最佳治疗。通常最初推荐的治疗方法包括以饮食为主的生活方式改变。其他生活方式改变包括超重患者的体重减轻和有氧运动的增加，但这些建议尚无明确研究证实在肾病综合征患者中的临床获益。但主要方法是治疗导致肾病综合征的基础肾脏疾病。KDIGO指南不建议对所有患有慢性肾病（CKD）的儿童或青少年开始他汀类药物治疗，因为缺乏安全性数据和支持临床益处的数据12。指南建议所有CKD儿童应采用治疗性生活方式改变，但仅建议根据临床情况对LDL-C严重升高的儿童进行他汀类药物治疗。对于CVD风险提示需要降脂治疗的成年患者，应酌情接受降脂治疗，以进行CVD的一级或二级预防。
药物治疗
他汀类药物为肾病综合征患者血脂异常最常见的药物干预措施。使用他汀类药物治疗肾病综合征患者的研究较少。早期研究发现血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，对甘油三酯和载脂蛋白水平的影响较小，然而一项包含四项比较他汀类药物与安慰剂随机对照研究的meta分析显示，他汀类药物在减少血脂异常方面的有效性有限，此外，他汀类药物对心血管终点的影响的研究很少，但他汀类药物在肾病综合征患者中的耐受性似乎比较好，并且不良反应水平较低。
胆汁酸螯合剂通过阻止胆汁酸的肠内重吸收来阻断正常的肝肠循环。这种抑制反过来导致负责胆汁酸合成的几种肝酶的上调。最终结果是肝脏胆固醇分解代谢增加和血液中LDL吸收的代偿性增加。但胆汁螯合剂具有很高的胃肠道副作用，限制了其使用。
贝特类药物增加LPL活性，从而减少甘油三酯的合成并将血清甘油三酯水平降低30-50%，贝特类药物对血清LDL水平的影响较小，主要适用于甘油三酯升高为主的患者。但目前对肾病综合征患者中贝特类药物使用的有效性的数据也十分有限。
PCSK9抑制剂可能对他汀类药物不耐受或耐药的肾病综合征患者的高脂血症有效。研究显示PCSK9可能参与了肾病综合征相关高胆固醇血症的发病机制，肾病综合征患者的PCSK9水平升高，与蛋白尿直接相关，但仍需要更多研究来探索PCSK9在肾病综合征患者中高脂血症的应用。
脂质分离术是肾病综合征患者血脂异常的一种新疗法，是一种成熟的体外技术，主要用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者。日本的前瞻性多中心POLARIS研究评估了脂质单采治疗肾病综合征患者血脂异常和诱导缓解的疗效。初步结果表明，治疗期间总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低了近50%13。
血脂异常可能是肾病综合征患者动脉粥样硬化性疾病发病率增加的原因之一，进而增加多种心脑血管疾病的风险，包括卒中和心梗等。此外，更重要的是，血脂异常本身会增加肾毒性，加重肾损伤，如果不加干预，最终导致一些患者发展为终末期肾病。因此，肾病综合征患者的血脂异常需要引起足够的重视。尽管目前对肾病综合征如何导致脂质代谢改变的认识有所提高，但我们仍然不完全了解其发病机制，未来仍需不断的研究。
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