进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同，该疾病分为3型，PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。
进行性家族性肝内胆汁淤积症诊治流程
病因和流行病学该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。根据致病基因不同，PFIC主要分为3型
PFIC-1型由ATP8B1基因突变引起
ATP8B1位于常染色体18q21-22，该基因编码的P型ATP酶-FIC1
FIC1蛋白位于肝细胞毛细胆管膜,它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。
其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。
PFIC-2型由ABCB11突变引起
ABCB11基因位于常染色体2q24
该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bilesaltexportpump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白家族成员，BSEP蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。
PFIC-3型由ABCB4基因突变引起
ABCB4编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。MDR3糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。
PFIC-1和PFIC-2型发病率1/～1/，发病与性别无关。
文献报道10％～15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，10％～15％儿童肝移植归因于PFIC。
临床表现*疸和皮肤瘙痒是PFIC典型临床表现。
其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石
脂肪吸收障碍所致的脂肪泻
肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。
患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等改变。
晚期可出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。
三型PFIC临床表现各有其特点
水样腹泻是PFIC-1型常见肝外表现，此外有胰腺炎和听力减退等表现。
PFIC-2型初始表现更为严重，进展更快，发病1年内可迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。
PFIC-3型呈慢性和进行性，常在儿童晚期和青少年发生肝硬化，极少出现新生儿胆汁淤积。
辅助检查1.实验室检查
PFIC三型表现为血结合胆红素、碱性磷酸酶及胆酸等不同程度增高，血胆固醇多正常
PFIC-3型有血GGT增高。PFIC-3型患者血胆固醇正常。
PFIC-1型和PFIC-2型实验室检查血清GGT活性和胆固醇值基本正常，胆汁酸明显升高。
血GGT持续升高有助于鉴别PFIC-3与PFIC-1、PFIC-2。
PFIC-2患者可发生血转氨酶和血清中甲胎蛋白（AFP）比例较PFIC-1高。
2.影像学检查
MRCP或腹部超声等观察肝内外胆管，PFIC一般无肝内外胆管改变。
3.病理学检查
PFIC病理学改变如下
PFIC-1型肝组织最特征表现为电镜下促颗粒状胆汁，称为“Bylerbile”。
部分肝细胞可按管状模式排列，形成腺泡样假玫瑰花结。其他非特异性表现
肝细胞空泡变形、轻微炎性细胞浸润、毛细胆管内胆汁淤积、汇管区轻微小管增生和纤维化等。肝巨细胞形成不明显。
PFIC-2型肝组织病理特征性的表现在于明显的肝巨细胞的形成
电镜下胆汁呈细丝状、细颗粒状或无定形状，微绒毛缺失。BSEP免疫组化染色可显示该蛋白表达的缺乏或明显下降。
PFIC-3型肝组织的病理改变类似于肝外胆道闭锁者肝脏有胆管增生和纤维化两个突出表现。
增生的胆管被认为是真正的胆管，而不是PFIC-1者肝细胞的胆管上皮细胞化生；
纤维化轻重程度不一，可以仅仅是汇管区的纤维化，也可以是整个肝组织的广泛纤维化，疾病晚期则表现为胆汁性肝硬化。
胆汁淤积程度不一，肝细胞、毛细胆管、各级胆管均可受累。
MDR3蛋白免疫组化染色可以显示该蛋白在肝脏组织的表达情况。
4.基因检测
应用DNA测序检测ATP8B1、ABCB11、ABCB4基因外显子，必要时可采用RT-PCR和测序检测非编码序列和内含子的突变以及剪接错误，或者进行全基因测序。
诊断PFIC的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。
鉴别诊断1.良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）与PFIC相似
病因与ATP8B1和ABCB11基因突变有关
不同之处在于，BRIC突变发生在相对非保守区段，仅可导致FIC1蛋白功能部分失活，故BRIC多发生在成人期，临床表现为间断性胆汁淤积发作，预后良好。
2.妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）
病因与ATP8B1和ABCB11基因杂合子突变有关。发病年龄在妊娠后半期，分娩后可完全缓解，口服避孕药后可发生。
3.Alagille综合征
致病基因JAG1位于染色体20p12。
临床表现为*疸、生长迟滞和心血管症状等。
可出现面部畸形，包括宽鼻梁、三角形脸和眼深凹，眼部后胚胎环。
慢性胆汁淤积可伴有血清胆红素、GGT和碱性磷酸酶升高。
4.其他
ABCB11突变也可发生在以下疾病
良性复发性肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积等。
MDR3突变也可发生在以下疾病
妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积、胆结石、胆汁性肝硬化等。
治疗PFIC治疗包括对症治疗、药物治疗、外科手术治疗和肝移植。
目的是缓解症状，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及腹水、食管静脉曲张破裂出血等并发症。
1.对症治疗
膳食提供中链三酰甘油，改善患儿营养状态。服用脂溶性维生素和水溶性维生素。保证充足的阳光照射和钙摄入。
2.药物治疗
熊去氧胆酸对三型PFIC都有效，是所有类型患儿的初始治疗选择。
剂量10～30mg/（kg·d）。
熊去氧胆酸可以竞争初级胆汁酸在小肠的重吸收，有效取代其肠肝循环，促进其排出，从而缓解胆汁淤积对肝细胞的损伤。
于PFIC-2型患者，其原发缺陷直接影响胆盐从微管流出，应用熊去氧胆酸疗效欠佳。
熊去氧胆酸对PFIC-3无MDR3表达的患者无效。
考来烯胺可以用来缓解胆汁淤积性瘙痒。
苯扎贝特和S-腺苷蛋氨酸的疗效有待于验证。
3.外科治疗
胆汁分流术是主要术式，包括部分胆汁分流术和回肠旁路手术两大类，部分PFIC-1和PFIC-2型患者可受益。
4.肝移植
是三型PFIC患者最为有效、彻底，也是最后考虑的治疗方案。
预后PFIC预后取决于其亚型及基因缺陷的严重程度。也与是否在早期得到适当的干预有关。
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