背景介绍
癌症现已成为中国高发疾病之一。正如《健康中国行动（~年）》所强调的，癌症患者承受着沉重的疾病负担，存在着巨大的未满足需求。在中国，每10分钟就有55人死于癌症；根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了年全球最新癌症负担数据，肝癌位居全球发病率第六，91万；位居癌症死亡人数第三，83万。全球约有50%的胃癌、肝癌和食道癌病例来自中国。在中国，约有55%的肝癌患者在确诊时已处于III期或IV期，这一数字在美国和日本分别为15%和5%。对于肝癌的筛查，有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。
目前肝癌筛查除了依靠影像学外，如超声、CT、磁共振等，血清学标志物筛查也扮演着不可或缺的重要角色。如下，我们盘点一下肝癌血清学标志物有哪些。
定义
原发性肝癌简称肝癌，主要包括肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占85%～90%，是肝癌最主要的病理亚型，具有高侵袭性、高转移率及高复发率的特点，且起病隐匿，早期诊断率低，且5年生存率低于7%。
目前已知的HCC主要病因包括乙型肝炎病*(HBV)感染、丙型肝炎病*(HCV)感染、饮酒、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、*曲霉*素、蓝藻*素等。不同于日本、欧美地区国家HCC的致病因素,我国HBV感染是HCC最主要的原因,约85%HCC是由HBV感染引起。早期诊断是改善肝癌预后的关键。
肝癌血清学标志物
1、甲胎蛋白（AFP）
AFP是目前全世界应用最广泛的HCC肿瘤标志物，是一种糖蛋白，它属于白蛋白家族，主要由胎儿肝细胞及卵*囊合成。甲胎蛋白在胎儿血液循环中具有较高的浓度，出生后则下降，至生后2～3月甲胎蛋白基本被白蛋白替代，血液中较难检出，故在成人血清中含量极低。
但是AFP对早期肝癌的诊断有一定的局限性，其敏感度和特异度均不令人十分满意，尤其在具有小肿块的HCC早期阶段，80%的患者血清AFP并未见明显升高。另外，临床上约40%肝癌患者为AFP阴性。总体上看，AFP诊断肝细胞癌的灵敏度为22-65%，特异性为80%-94%。
血清甲胎蛋白含量正常参考值：25μg/L(25ng/mL)。
2、AFP异质体3（AFP-L3）
根据AFP与小扁豆凝集素（LCA）的亲和力从高到低将AFP分为3个亚型:AFP-L1、AFPL2、AFP-L3。慢性肝炎和肝硬化患者AFP主要成分为AFP-L1，肝癌患者AFP主要成分为AFP-L3。
年，美国食品药品管理局批准AFP-L3作为肝癌的预警标志物，并将AFP-L3/AFP＞10%定义为阳性，提高了肝癌早期诊断灵敏度。
目前,AFP-L3的检测方法包括亲和吸附离心法、磁微粒化学发光免疫分析法、微流控免疫荧光法等。亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测AFP的设备完成检测,缺点是需要手工操作、步骤多、耗时长,结果重复性欠佳。磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定。
3、异常凝血酶原（Des-gammacarboxyprothrombin，DCP，ProteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-II，PIVKAII或）
PIVKA是指由于维生素K缺乏或者由于服用维生素K拮抗剂而产生的异常蛋白质。PIVKA-II是第二凝血因子（凝血酶原）的PIVKA体，因此也被称为异常凝血酶原（Des-gammacarboxyprothrombin,DCP）。
在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全,从而产生大量异常凝血酶原。PIVKA-II和AFP的形成机制不相同，与甲胎蛋白（AFP）无相关性，在AFP阴性的肝细胞癌患者中，PIVKA-II诊断肝细胞癌的AUC为0.86。因此可以用于肝细胞癌的辅助诊断以及治疗效果的判定。
另外，其敏感度和特异度可达86%和93%，明显优于AFP和AFP-L3，被日本、韩国及印度批准作为HCC的有效标志物，尤其是判断肝内转移和预后。
正常参考值：20μg/L(20ng/mL)或者40mAU/mL
4、磷脂酰基醇蛋白聚糖3(GPC-3)
GPC-3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，GPC-3在正常或良性肝病组织中不表达或表达极低,而在HCC组织中呈现高表达且明显高于良性肝脏疾病患者，因此其有助于HCC的早期诊断和良恶性肝肿瘤的鉴别诊断。目前，GPC-3的敏感度和特异度分别为36%～65%、65%～%，且在小肝癌的检测方面敏感度优于AFP。
5、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）
α-L-岩藻糖苷酶（AFU）是一种溶酶体酸性水解酶，年法国学者研究发现，AFU在诊断肝细胞癌中敏感性好，阳性率高，是AFP阳性率的三倍以上，对AFP阴性病例及小细胞肝癌的诊断价值极大，是早期原发性肝癌诊断的有用指标。
但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能减低症时也会有一定程度的升高。因此，AFU需与其他肿瘤标志物联合检测才能有效对HCC进行准确检测。
6、铁蛋白
铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白，正常人血清中含有少量铁蛋白，急慢性肝脏损害和肝癌时升高，国内报道肝癌患者阳性率高达90%。目前认为血清铁蛋白的测定可以作为HCC辅助诊断及疗效监控和预后判断的手段之一，特别是对于AFP阴性的患者尤有意义，但其特异度较低。
7、热休克蛋白90α（Hsp90α）
热休克蛋白（HSP）是一种广泛存在的家族性分子伴侣，HSP90是该家族的一员，Hsp90α为其一种存在形式。近年来发现，Hsp90α同肝癌的发生和恶性程度由很密切关系，且临床诊断的特性性和灵敏性高达90%以上，对癌症分级和预后有重要意义。该标志物广受国内外专家认可且已经获得CFDA批准应用于临床，标志着首个由中国科学家定义、并获准用于临床的广谱肿瘤标志物的诞生。
8、高尔基体蛋白73（GP-73）
GP73在正常人的肝细胞中表达量极低或者不表达，而在HCC患者血清中明显升高，尽管肝炎和脂肪肝也可导致GP73水平升高，但其升高程度远远低于HCC患者。曾认为其与HCC发生、发展密切相关,目前认为GP73主要是诊断肝硬化的标志物,而肝硬化与HCC的鉴别是临床的