专栏作者强森
从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！
NASH非酒精性脂肪性肝炎，基于近年来全球发病率的持续走高，该领域新药开发火热，但遗憾的是，至今尚无新药获批上市。比如前不久令人期待的已上市热门药物奥贝胆酸，其NASH适应症即使走到了NDA阶段，却仍被FDA拒绝...不过即使如此，该领域的新药开发热度并未因此而降低，国内药企更是逆流而上；至今，已有十余个品种进入到临床阶段，且仍有品种不断进入到开发。
1NASH疾病特点及危害非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种，最终可发展为肝硬化和终末期肝病；美国地区，NASH是接受肝移植的成年人中第大主要肝病病因，且预计未来将成为最主要的病因。
这类疾病的实质是代谢应激性肝损伤，与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关，而随着糖尿病、肥胖、血脂异常以及代谢综合征等代谢疾病的流行，其患病率呈逐年增长趋势。
机制方面，该领域已经由年首次提出的经典二次打击假说，发展至当前被普遍接受的多重打击假说。且目前认为，导致NASH发生的事件都可作为潜在的治疗靶点，如胰岛素抵抗、脂*性、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、脂肪组织功能异常、先天免疫，细胞因子分泌和免疫调节的改变，等等。
图1.1人类NASH的组织学特征
（图片来源：NatureMedicine/VOL/JULY/-9）
FDA拒绝奥贝胆酸NASH适应症上市申请奥贝胆酸，其开发公司为Interceptpharma，最早上市时间为年，临床用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎成人患者、或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。
适应症NASH方面，年1月被FDA授予突破性药物资格，并于年9月正式启动III期研究，成为全球第一个进入III期临床的NASH药物。
年月，III期试验（REGENERATE）18个月中期分析结果公布，数据积极（满足一项主要研究终点即可），具体结果显示每日一次5mg奥贝胆酸达到纤维化改善的主要终点，具有统计学意义，没有NASH恶化。但没有达到另一主要研究终点，NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化程度没有恶化的患者比例较安慰剂组均有提高，但是在统计上没有显著差异。此外，10mg剂量组在两指标上均未达到统计学意义。
00年7月，开发公司Intercept宣布，奥贝胆酸用于治疗NASH的上市申请被FDA拒绝。而此次被拒的原因为：FDA认为中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，并建议开发公司提供正在进行的REGENERATE后续有效性和安全性数据，以评估是否达到获益风险比。
图.1奥贝胆酸关于NASH的被拒信息
（图片来源：