导读
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已累及全球1/4以上的人口，正逐渐成为肝癌的主要病因之一，而NAFLD相关性肝癌的筛查与诊断成为了一个重要的临床研究方向。医院的杨田教授团队发起了一项评估AFP（甲胎蛋白）、PIVKA-II（维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质，也称为异常凝血酶原，DCP）和AFP-L3（甲胎蛋白异质体）及其组合在NAFLD相关性肝癌中的诊断性能的临床研究，在近期召开的年APPLE亚太原发性肝癌专家研讨会在线年会上以口头报告的形式展示（AbstractNo:67）。《国际肝病》特邀了本研究的报告人杨田教授对该研究进行了介绍及点评。
研究背景
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）已累及全球约25%的人口，已成为肝细胞癌（以下简称肝癌）的主要病因之一。肝癌恶性程度极高，通常在晚期才被诊断出来，中位总生存期不到1年。早期发现、早期诊断、早期治疗有助于改善肝癌患者的远期生存。然而，当前以超声为主的肝癌监测策略在肝炎、肝硬化以及NAFLD等高危人群中的筛查效能仍不理想。随着NAFLD以及NAFLD相关性肝癌发病人数在全球范围内快速增加，如何改善NAFLD相关性肝癌的筛查策略，从而提高NAFLD相关性肝癌的筛查率和诊断水平成为目前临床研究的热点及难点。
肝癌的血清标志物已在临床上广泛应用，如甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）以及维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（PIVKA-II，亦称异常凝血酶原，DCP），被一些东亚和西方国家纳入不同的肝癌指南，并在包括中国在内的很多国家成为了临床肿瘤标志物的常规检查项目。然而，这三种标志物单独或联合用于NAFLD相关性肝癌的诊断，其诊断效能如何，缺乏充分可靠的临床数据。本项来自中国多中心的较大样本的病例对照研究拟评估AFP、PIVKA-II和AFP-L3这三种肝癌血清标志物单独或联合诊断NAFLD相关性肝癌的诊断性能，并进一步探讨它们对于早期肝癌的诊断效能、以及在非酒精性脂肪肝相关性肝硬化背景人群中的诊断效能。
研究结果
该研究从中国的5家医院共纳入了名NAFLD患者，其中名患有肝癌（设为病例组），而另外名均非肝癌患者（设为对照组）。经比较发现，两组在年龄、性别、Child-Pugh分级、肝硬化、白蛋白水平等方面存在显著差异。在病例组中，根据巴塞罗那分期（BCLC0/A）定义，60名（43.2%）患者诊断为早期肿瘤；而根据第8版TNMI期定义，56名（40.3%）为早期肝癌。另外，与对照组相比，NAFLD相关性肝癌患者的AFP、PIVKA-II和AFP-L3的中位数水平更高（AFP：25.3vs.3.3ng/mL；PIVKA-II：89.4vs.24.0mAU/mL；AFP-L3：1.0%vs.0.5%；所有P＜0.）。
通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析，计算获得不同标志物及其任意组合的曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值以及似然比。研究者发现PIVKA-II（AUC0.）的诊断性能优于AFP（AUC0.，P＜0.）和AFP-L3（AUC0.，P＜0.）。更重要的是，在不同的组合中，AFP+PIVKA-II在鉴别NAFLD相关性肝癌上的表现最佳（AUC0.vs.0.-0.），而将AFP-L3加入其中并没有显着提高诊断性能（AUC0.，P=0.）。此外，在非肝硬化或肝硬化性NAFLD患者以及早期肝癌（基于BCLC或TNM分期）患者的亚组分析中也得出了类似的结论。
研究结论
该研究为一项基于中国人群的多中心回顾性研究，阐明了在具有不同特征（即非肝硬化、肝硬化和早期肿瘤）的NAFLD患者中，AFP+PIVKA-II都具有最佳的肝癌诊断性能，在一定程度上弥补了中国人群相关数据的空白。AFP和PIVKA-II的联合诊断模式有望作为更具成本效益、客观和可重复的临床工具，用于NAFLD相关性肝癌的筛查或早期诊断。
研究者说
NAFLD以及NAFLD相关性肝癌的患病率在全球范围内呈逐年上升的趋势。与其他病因导致的肝癌相比，NAFLD相关性肝癌往往诊断更晚，而且预后更差。NAFLD相关性肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗对其总体预后的提升至关重要。其中，NAFLD相关性肝癌的筛查与早期发现是首要环节，而AFP、PIVKA-II和AFP-L3这些肿瘤特异性标志物就像是肿瘤存在和生长的“信号兵”，当肝癌尚处于早期，影像学手段难以检测出，且患者没有出现临床症状的情况下，通过肿瘤标志物早期发现肿瘤的“蛛丝马迹”，这对于一个具体的患者而言，很可能意味着早期诊断及根治性治疗后的长期获益。
但某个肿瘤标志物异常并不代表患癌，而肿瘤标志物不异常也不代表没有癌，因此单独应用这些标志物往往造成了不少的假阳和漏诊情况。不过，鉴于不同的标志物之间可能发挥互补作用，已有不少研究提出标志物的联合使用有可能提高诊断准确性。故而，我们团队分别探究了这三个标志物及其组合的诊断性能，并发现AFP与PIVKA-II联合诊断的性能最佳。此外，近年来不少专家团队也相继提出了肿瘤标志物结合临床参数（如年龄、性别）后衍生出的新型算法用于肝癌诊断，如GALAD评分和我们团队提出的ASAP模型。后续，我们团队将进一步比较这两个模型与上述三个标志物在NAFLD相关性肝癌中的诊断性能。
专家简介
杨田
医院副主任医师、副教授、硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
中华消化外科菁英会传媒和教育学组委员兼副组长
中华消化外科菁英会胆道学组委员
国际肝胆胰协会中国分会（CCIHPBA）秘书
美国纽约西奈山医学院高级访问学者
吴孟超医学青年奖、首届“金山茶花”杰出贡献奖、上海市银蛇奖二等奖
第一/通讯作者发表SCI论著和综述85篇，总IF.8分，IF10分10篇，最高30.85分（封面文章）
主持国家自然科学基金4项、省部级基金8项
上海市科学技术奖一等奖2项，江苏省医学科技奖二等奖1项
（来源：《国际肝病》编辑部）
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